文献速递第期肝免疫耐受和肝细胞

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这篇发表在年的文章，虽然年代有些久远，但叙述得非常详细，值得我们认真学习，以便了解肝脏的免疫耐受情况和肝细胞癌免疫治疗的机理与运用。

肝免疫耐受和肝细胞癌：病理生理机制和治疗观点-1摘要：在诊断肝细胞癌（HCC）的那一刻，70％的患者只能接受姑息治疗，几乎没有治疗选择。肝脏免疫学是一门非常特殊的学科，由于抗原的不断大量涌入，肝脏免疫耐受特别发达。肝脏免疫耐受的失调与慢性肝病的发展有关，特别是与肝癌的发生有关。由于这些原因，肝癌可能是一个很好的抗癌免疫治疗的良好适应证，如靶向CTLA-4和PD-L1/PD-1的免疫检查点抑制剂。但是，由于肝脏的特定免疫环境以及HCC与肝细胞功能不全的频繁关联，在这种情况下必须对这些新疗法的安全性和有效性进行适当的研究。因此，正在进行多个II期和III期研究，以研究免疫检查点抑制剂的单药疗法，不同免疫疗法的组合或与局部治疗的结合（例如经动脉化学栓塞与免疫检查点抑制剂的结合）。目前，仅可获得tremelimumab(一种抗CTLA-4单克隆抗体)II期和Nivolumab（纳武单抗）I/II期研究（CheckMate-）的最终结果。后者是有希望的，但是需要正在进行的III期研究来证实（译者注：III期研究为阴性结果），以确认免疫疗法在治疗HCC中的地位。随着许多新的分子靶点和治疗组合的出现，免疫治疗在肝癌患者的治疗中代表了新的希望，尽管仍需要认真的评估来证实它的作用。1.简介肝细胞癌（HCC）是一种非常复杂的疾病，已发现了多个驱动基因，并且肝脏构成了一个特殊的免疫环境，在该环境中，免疫耐受特别发达。由于肿瘤的发生和发展部分是由于免疫监视系统无法检测和破坏癌细胞，肝癌似乎很好适用于免疫刺激疗法，旨在恢复抗癌免疫。随着针对免疫检查点的单克隆抗体的出现，这些疗法在肝癌中正在全面开展。2.肝免疫耐受和致癌作用由于与消化道的密切联系及其系统过滤功能的角色，肝脏会持续大量暴露于许多抗原中。因此，已经发展出多种免疫耐受机制来预防自身免疫性肝损伤。2.1.抗原递呈系统在肝脏中，存在经典的抗原递呈细胞（APC），例如常驻树突状细胞（DC），以及肝脏特异性APC，例如肝星状细胞（HSC）、枯否细胞（KC），尤其是肝窦内皮细胞（LSEC）。这些免疫细胞由于模式识别受体（PPR）而具有先天免疫功能，PPR可以识别特定的细菌抗原，例如病原体相关的分子模式和称为受损相关分子模式的宿主抗原。PPR可以触发白介素（IL）-6介导的促炎反应，同时还可以降低KC分泌的肿瘤坏死因子（TNF）或通过KC分泌的IL-10以及KC和LSEC分泌的TGF-b促进致耐受性信号，起到保护的目的。而且，顾名思义，这些细胞具有抗原呈递功能。它们表达主要的组织相容性复合物（MHC）2类分子，该分子将结合T细胞受体（TCR），导致CD4+T细胞活化（也称为辅助性T[TH]细胞）。另外，APC表达CD80（B7-1）和CD86（B7-2）配体，它们会通过其CD28受体激活CD4+T细胞（图1）。CD4+T细胞活化通过抗原交叉呈递诱导CD8+T细胞（也称为细胞毒性T[TC]细胞）的产生。然后，诸如LSEC之类的APC将在记忆T细胞中诱导T细胞分化，从而在进一步的抗原暴露过程中实现强烈而快速的CD8+T细胞反应。尽管如此，KC和LSEC通过TGF-b的分泌也会在具有免疫抑制作用的调节性T细胞或Tregs（CD4+，FOXP3+和CD25+）中诱导CD4+T细胞分化。调节CD4+T细胞和Tregs途径之间失衡的相互作用和机制仍不充分。此外，LSEC在抗原呈递中的作用还存在争议，因为它们似乎也是肝脏免疫耐受的关键因素。它们确实促进了KC作为IL-10和前列腺素E2产生的免疫抑制细胞因子，从而通过LSEC降低了MHC2类分子和CD80-CD86的表达，从而损害了它们的APC活性。

图1.肝细胞癌中抗原呈递细胞、T细胞和肿瘤细胞之间的免疫对话。TCR与抗原呈递细胞（APC）表面上存在的MHC2类分子结合，肿瘤细胞刺激CD4+和CD8+T细胞活化。CD28被APC上的配体CD80（B7-1）和CD86（B7-2）结合，导致T细胞的刺激性信号传导。CTLA-4在活化的T细胞上表达，并与CD80-CD86结合，比CD28具有更强的亲和力，从而导致T细胞的直接抑制信号传导，以及通过减少CD28信号传导的间接抑制作用。T细胞通过分泌IFNγ表达TIM-3并促进APC表面的半乳凝素9（Gal-9）表达。PD-L1和PD-L2通过PD-1的结合在T细胞中诱导抑制性信号传导。缩写：CTLA-4，具有细胞毒性的T淋巴细胞相关蛋白4；Gal-9，galectin（半乳糖凝集素）-9；IFNg，干扰素γ；IFNγ-R，干扰素γ受体；MHC2，主要组织相容性复杂的2类分子；PD-1，程序性细胞死亡受体；PD-L1/2，程序性细胞死亡配体1/2；TAA，肿瘤相关抗原；TCR，T细胞受体；TIM-3，T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3。

2.2.免疫检查点免疫耐受机制中已描述了称为免疫检查点的关键因素，其失调与慢性疾病的发病机理和致癌作用有关。细胞毒性T淋巴细胞亚群蛋白4受体（CTLA-4）在Tregs、活化T细胞上表达，也可在幼稚T细胞上表达。CTLA-4具有免疫抑制作用，它通过增加T细胞在Tregs中的分化，并通过将CD80-CD86配体结合在比CD28更高亲和力的APC上。这将竞争性地降低CD28介导的CD4+T细胞活化，并直接诱导细胞内免疫抑制信号抵消TCR刺激信号（图2A）。程序性死亡受体1（PD-1）及其配体PD-L1/L2（程序性细胞死亡配体1/2）也是免疫耐受的主要因素。PD-1在CD4+和CD8+T细胞、B细胞和自然杀伤性T细胞上表达。PD-L1在KC、HSC、LSEC、甚至肝细胞表达。PD-1激活影响LSEC的抗原呈递功能，通过驻留DC、KC和单核细胞增加IL-10分泌来损害T细胞激活，并促进Tregs中T细胞分化（图2A）。淋巴细胞激活基因3（LAG-3）是CD4样分子，通过结合其MHC2类分子降低APC活性。与PD-1相似，LAG-3在Tregs上表达并调节T细胞相互作用。它们都有会通过协同作用导致T细胞衰竭。T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3（TIM-3）是一种先天性和后天免疫性细胞表达的跨膜蛋白。TIM-3促进Tregs活化，并诱导T细胞衰竭。Galectin（半乳糖凝集素）-9及其配体主要在KC上表达。

图2.（A）肝细胞癌中的CTLA-4和PD-1免疫检查点信号。存在于肝抗原呈递细胞表面的CD80/86和PD-L1/L2配体分别与T细胞上的CTLA-4和PD-1免疫检查点结合，从而导致抑制信号传递，并增加T细胞分化Treg，CD28T细胞活化信号的竞争性抑制，以及增加的T细胞衰竭和凋亡。（B）免疫检查点阻滞剂对肝细胞癌的生物学影响。抗CTLA-4免疫检查点抑制剂与T细胞上的CTLA-4受体竞争性结合，从而导致抗原呈递系统重新饱和，Treg耗竭并通过CD28信号传导激活T细胞。抗PD-1和抗PDL-1抗体对PD-1的阻断还可以通过恢复其细胞毒性并刺激促炎性细胞因子的产生来诱导T细胞活化信号。缩写：MHC，主要组织相容性复合物；CTLA-4，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4；PD-1，程序性细胞死亡受体；PD-L1/2，程序性细胞死亡配体1/2；TCR，T细胞受体。

2.3.肿瘤进展和肝免疫耐受在生理条件下，促进免疫耐受的系统具有保护作用。在慢性肝病中，它们的失调导致免疫耐受信号的增强，从而使肝损伤进展并出现HCC。慢性肝炎通过KC（枯否细胞）和LSEC（肝窦内皮细胞）促进Tregs的活性以及IL-10和TGF-b的分泌。这导致T细胞衰竭和抗原呈递抑制。此外，PD-1/PD-L1和CTLA-4等免疫检查点被上调，导致免疫监视功能不足，肿瘤细胞识别不足。慢性肝病还会通过毛细血管化过程损害通常参与肝脏再生的LSEC功能。虽然分化的LSEC促进了HSC（肝星状细胞）的静止，但毛细血管化的LSEC允许HSC活化导致肝纤维化。慢性肝病期间的炎症也通过诱导KC富集和分泌多种生长因子（如表皮生长因子，胰岛素样生长因子，血管内皮生长因子（VEGF）和血小板衍生的生长）而产生促炎环境。在HCC中，炎症也很重要，癌细胞，经典免疫细胞和与肿瘤相关的免疫细胞之间具有特定的相互作用。我们观察到对抗原呈递系统的显著抑制，CD4+T细胞的减少和Treg的产生增强，尤其是在肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中。肿瘤相关的巨噬细胞增殖促进肿瘤的发生和生长，并且还分泌大量免疫抑制细胞因子，如白介素（IL-4，IL-5，IL-8和IL-10）、TNF和干扰素γ（IFN-g）。免疫检查点失控，CD8+T细胞、Treg和树突状细胞过度表达CTLA-4，导致T细胞生成减少和细胞凋亡增加。在这种情况下，KC、LSEC、肿瘤周围单核细胞和肿瘤细胞本身也会由于PD-L1过表达而抑制T细胞活性。最后，CD4+和CD8+TILs过度表达TIM-3，通过IFN-g分泌促进肿瘤浸润KC产生galectine-9，增强T细胞抑制（图1）。原文：

RothGS,DecaensT.Liverimmunotoleranceandhepatocellularcarcinoma:Patho-physiologicalmechanismsandtherapeuticperspectives.EurJCancer.Dec;87:-.doi:10.6/j.ejca..10..EpubNov13.Review.PubMedPMID:.

—未完待续—

译者简介：

靳勇

国务院政府特殊津贴专家、医院介入科主任、主任医师、医学博士、博士生导师、中国抗癌协会肿瘤消融治疗委员会常委、中国抗癌协会肿瘤介入治疗委员会委员、中国抗癌协会肺癌微创综合治疗委员会副主任委员、科技部创新产业联盟肺癌消融委员会副主任委员、江苏省抗癌协会肿瘤介入治疗委员会常委、江苏省介入医学会委员兼妇幼介入学组副组长、江苏省妇幼学会妇产介入委员会副主任委员、苏州市介入医学会副主任委员。曾荣获苏州大学优秀共产党员、苏州市卫生系统优秀共产党员、中核宝源优秀共产党员及青年文明标兵、苏州市医德医风标兵、苏大附二院“十佳”医生等称号。

专业特长：

1.肝硬化消化道大出血、顽固性腹水、门静脉血栓的介入治疗

2.肝癌、肺癌、肝血管瘤等良恶性实体肿瘤的介入微创治疗

3.食道、胃肠道、呼吸道狭窄及胆道梗阻的介入微创支架治疗

4.出血及血栓栓塞性疾病的介入微创治疗

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6.痔疮的介入微创治疗

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