文献速递第期肝癌的分子疗法打破

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大家好，继续肝癌分子疗法的学习和分享，虽然很多知识并不是我熟悉的临床内容，但依然会在学习中有所收获，这一年来也是这种积沙成丘的学习让我逐渐了解了一些药物和免疫治疗方面的概念，以便我能有更多的知识储备为病友服务。

肝癌的分子疗法：打破常规思路-2

一些临床试验目前正在验证这一假设。贝伐单抗与抗PD-L1抗体阿特朱单抗联合治疗晚期肝癌和肝功能保存良好（Child-Pugha级）患者的Ib期研究的最新结果（ClinicalTrials.govNCT）报告，根据RECIST1.1，研究者评估73名可评估患者的ORR为32%。在7.2个月的中位随访中，18例（78%）应答持续≥6个月，其中6例（26%）持续≥1年。中位PFS为14.9个月（范围0.5-23.9+），6个月PFS率为65%，而中位DOR和中位OS在出现时未达到。基于研究者评估的ORR根据RECIST1.1为27%和根据mRECIST为34%。在名安全性评价患者中，最常见的任何级别不良事件（AES）均为食欲下降（28%）、疲劳、皮疹和发热（20%），最常见的3/4级AE为高血压（10%）。报告5例5级不良事件，其中2例与治疗有关（1例为4级药物性肝损伤，随后转化为败血症和肝失代偿，1例为肺炎）。严重不良事件（SAEs）发生率为35%，与治疗相关的SAEs发生率为18%。不良事件导致贝伐单抗、阿特朱单抗或两种药物均停药，分别发生在10%、8%、6%的患者中。总的来说，不良事件符合每种药物的安全性，没有发现新的安全信号。根据先前的数据，这一组合已被FDA授予突破性治疗名称，并在IMbrave第三阶段试验（ClinicalTrials.govnct）中得到进一步评估。IMbrave是一项多中心、开放标签、随机化的III期研究，评估了贝伐单抗和阿特朱单抗与索拉非尼相比在未经治疗的肝功能良好（Child-PughA级）局部晚期或转移性HCC的患者中的疗效和安全性。该试验以2：1的比例将约名患者随机分组。实验组的患者在静脉内接受了15mg/kg的贝伐单抗和1,mg的阿特珠单抗的治疗。在每个21天周期的第1天输注，对照组的患者在每21天周期的1-21天每天两次口服索拉非尼，剂量为mg。有消息指出，“IMbraveIII期研究达到了其主要共同终点，表明与标准索拉非尼相比，OS和PFS具有统计学上显著的和临床上有意义的改善”。原则上，可靠的临床前数据和早期临床数据支持将抗血管生成剂与HCC中的免疫检查点抑制剂结合使用，这种方法旨在将免疫抑制环境恢复为免疫支持环境，希望最终可以改善临床结果。分子疗法的新靶点肝癌领域免疫治疗的最新进展，使采用分子治疗的重要II期研究结果黯然失色，这些研究旨在更好地确定这些治疗方法可能适用的肿瘤生物特征。考虑到肝癌的异质性，这些试验已经整合了转化研究，研究肿瘤和血液生物标记物，以判断哪个患者亚群可能是特定分子治疗的最佳对象。本节总结了可耐受的适用于未来组合的活性化合物产生了可喜结果的主要方法，并重点介绍了辅助转化研究的主要发现。TGF-β（转化生长因子-β）抑制剂在肝癌中已广泛报道了TGF-β途径的作用。重要的是，TGF-b通路具有双重和相反的功能：配体TFG-β1在肿瘤早期可通过抑制细胞增殖，而在晚期则可促进细胞侵袭、血管生成、上皮向间充质转化以及药物耐药性。此外，最近的工作报道，TGF-β通过有助于排除T细胞而减弱了对PD-L1阻断的肿瘤反应。上述发现为抑制TGF-β通路提供了重要的理论依据，从而规避了HCC的侵略性和对疗法的抵抗力，尤其是在免疫肿瘤学时代。进入临床的大多数TGF-b抑制剂都是设计用于抑制TFG-β受体的小分子。其中，galunisertib（LY一水合物）是一种TGF-β受体1抑制剂，已作为单一药物或与索拉非尼联用在HCC的I-II广泛计划中进行了研究。考虑到良好的安全性，TGF-β途径的抑制对于将来与其他方法（例如PD-1/PD-L1抑制剂）或使用靶向TGF-β和PD-L1的双功能融合蛋白的组合可能具有吸引力，例如M化合物。MET抑制剂c-MET（MET）是酪氨酸激酶受体，具有一个已知的配体，肝细胞生长因子（HGF）。MET/HGF途径通过促进细胞增殖、存活和侵袭参与HCC的进展。MET/HGF轴还与酪氨酸激酶抑制剂耐药性相关，因为血浆高HGF浓度高于3,.1pg/ml的患者在关键的III期SHARP试验中，索拉非尼与安慰剂相比没有明显获益。肝癌中已经开发了更近期的选择性口服化合物，例如tepotinib和capmatinib，其重点是降低毒性并确定II期MET异常的患者亚组。FGFR4（成纤维生长因子受体4）抑制剂阻断FGF19/FGFR4轴是HCC中另一种有希望的方法，它说明了患者生物学选择的概念。有一个强烈的临床前原理可以抑制这种途径，因为FGF19/FGFR4信号传导通过抑制E-钙粘蛋白的表达并促进上皮间充质转化相关基因的表达而增强了HCC细胞的侵袭。此外，FGF19的表达与早期复发和较短的疾病特异性相关。FGF19在索拉非尼61耐药中的作用也很重要，考虑到目前在肝癌中广泛使用多种激酶抑制剂，该途径尤为重要。结论显然，当前试验的结果正在改变晚期肝癌患者的存活率。尽管仍然需要回答一些重要的问题，例如这些新药的最佳测序策略以及如何最好地评估对全身疗法的影像学反应，但这些问题并不是提供该领域所需的重大进展。HCC中新药的经验性开发并未产生我们在其他恶性肿瘤中所见的重大成果。为了真正推动这一领域的发展，我们将需要继续“跳出固有思考”，采用新颖的组合策略，并继续在HCC中追求新的目标。这些策略的成功将取决于将实验室研究成功转化为临床。具体而言，开发能够识别最有可能对既定治疗产生反应的患者的生物标志物至关重要。为此，我们必须利用已证明HCC不是“单一药物疾病”的最新临床成功，并利用这一势头来推动下一代研究。

原文：

FaivreS,RimassaL,FinnRS.MoleculartherapiesforHCC:Lookingoutsidethebox.JHepatol.Feb;72(2):-.doi:10./j.jhep..09..Review.PubMedPMID:.

译者述评：

各种药物治疗的进展，保护一类药物的靶点精准和疗效的提升以及多种药物的联合使用已经在晚期肝癌的治疗中越来越显示出优异的疗效。

作为临床医生，需要了解药物治疗进展，特别是适应证、禁忌证、并发症等关键信息，以便给病友最合适的指导。

译者简介：

靳勇

国务院政府特殊津贴专家、医院介入科主任、主任医师、医学博士、博士生导师、中国抗癌协会肿瘤消融治疗委员会常委、中国抗癌协会肿瘤介入治疗委员会委员、中国抗癌协会肺癌微创综合治疗委员会副主任委员、科技部创新产业联盟肺癌消融委员会副主任委员、江苏省抗癌协会肿瘤介入治疗委员会常委、江苏省介入医学会委员兼妇幼介入学组副组长、江苏省妇幼学会妇产介入委员会副主任委员、苏州市介入医学会副主任委员。曾荣获苏州大学优秀共产党员、苏州市卫生系统优秀共产党员、中核宝源优秀共产党员及青年文明标兵、苏州市医德医风标兵、苏大附二院“十佳”医生等称号。

专业特长：

1.肝硬化消化道大出血、顽固性腹水、门静脉血栓的介入治疗

2.肝癌、肺癌、肝血管瘤等良恶性实体肿瘤的介入微创治疗

3.食道、胃肠道、呼吸道狭窄及胆道梗阻的介入微创支架治疗

4.出血及血栓栓塞性疾病的介入微创治疗

5.子宫腺肌症、子宫肌瘤、盆腔瘀血综合征的介入治疗

6.痔疮的介入微创治疗

7.创伤性淋巴瘘的介入治疗

门诊时间：周二上午周四上午

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