3岁以上婴幼儿血管瘤的后期生长一项回顾性

KathleenF.O’Brien,BA,MS,SonalD.Shah,MD,ElenaPope,MD,MSc,RodericJ.Phillips,MD,FrancineBl,MD,MBA,fEulaliaBaselga,MD,MariaC.Garzon,MD,CatherineMcCuaig,MD,AnitaN.Haggstrom,MD,PeterH.Hoeger,MD,JamesR.Treat,MD,MarissaJ.Perman,MD,JaneS.Bellet,MD,XavierCubiro,MD,JeffreyPoole,MD,andIlona.Frieden,MDWashingtonDC;SanFrancisco,California;Toronto,Canada;Melbourne,Australia;NewYork,NewYork;Barcelona,Spain;Montreal,Canada;Indianapolis,Indiana;Hamburg,Germany,Philadelphia,Pennsylvania;Durham,NorthCarolina;andNewOrleans,Louisiana

本期负责人：医院

翻译：王雪华中科技大学同医院

审校：李延华中科技大学同医院

全文

背景：婴儿血管瘤(IHS)的增殖期通常在9个月内，大于3岁的后期生长少有报道。

目的：描述一组3岁以上血管瘤患儿后期生长的人口学和临床特征。

方法：多中心、回顾性队列研究。

结果：共有59例患者符合纳入标准，其中女性占85%。后期生长的平均首发年龄为4.3岁(范围在3-8.5岁)。位于头颈部(55/59；93%)和深部血管瘤(52/59；88%)为常见特征。在38例(53%)面部节段性血管瘤的患者中，其中有20例患者表现为PHACE综合征即后颅窝畸形、血管瘤、动脉异常、心脏缺损和眼部畸形。59例中有58例(98%)患者在婴儿期曾接受糖皮质激素或β-受体阻滞剂治疗，24例(41%)曾因血管瘤后期生长接受系统治疗(β-受体阻滞剂)治疗。

局限性：回顾性研究的性质和研究者回忆的探究是本研究的局限性。

结论：血管瘤后期生长可发生在3岁以上的儿童。危险因素包括位于头颈部、节段性分布以及是否累及深部真皮/皮下组织。(JAmAcadDermatol；80：-9.)

关键词：β受体阻滞剂；糖皮质激素；生长激素；婴儿血管瘤；后期生长；节段性分布。

内容提要：

●3岁以上的婴儿血管瘤后期生长少见报道。

●后期生长的危险因素包括节段性分布、皮肤深层累及和发生于头颈部。

●确定婴幼儿血管瘤后期生长的危险因素将有助于治疗管理，并能加强对患儿父母的指导。

正文

婴儿血管瘤(IHS)的增殖生长阶段通常在出生后6-12个月内[1]。消退率差异较大，但最近的研究表明，经治疗的血管瘤通常在4岁之前完全消退[2,3]。

3岁（36个月）以上儿童血管瘤的生长显然是不常见的。有2个病例对照研究报道了血管瘤后期生长。Brandling-Bennett等描述了23例接受血管瘤治疗的婴儿在9个月后，血管瘤持续生长或1岁后出现反弹生长的情况。只有1名婴儿在接受36个月治疗后(年龄44个月)有血管瘤生长的记录。后期生长的危险因素包括节段性或不确定形态(%)、皮肤深部/皮下受累(%)、腮腺受累(39%)和头颈部的位置(%)[4]。Phillips等提出了20例血管瘤患者在普萘洛尔治疗后出现的后期生长，其中包括6例患者年龄大于36个月[5]，其他三例后期生长的患儿，均患有PHACE综合征和生长激素(GH)缺乏，PHACE表现为后颅窝畸形、血管瘤、动脉畸形、心脏缺损和眼部畸形[6,7]。我们报道了59例血管瘤患者的后期生长(年龄大于36个月)，包括他们的临床特征，相关的异常表现以及既往治疗。

材料和方法

我们对加州大学旧金山分校(UniversityofCalifornia，SanFrancisco)后期生长的血管瘤患者进行了病例回顾性分析。我们联系了儿童皮肤科研究联盟胎记研究科血管瘤研究组的成员，并通过儿童皮肤病学会的名录发出询问，询问医生是否见过异常持久的血管瘤生长病例。我们还回顾了先前报道的一项大型回顾性队列研究中的数据，该研究对普萘洛尔治疗血管瘤后的反弹生长进行了研究[8]。后期生长的初步临床评估期为-年(中位数年)。

机构审查委员会是根据当地的要求，机构评审委员会获得了加州大学旧金山分校人类研究委员会和其他机构审查委员会的批准。有贡献的机构包括：医院，医院，医院，医院，威廉姆斯医院，杜克大医院医疗中心，医院医院，和哥伦比亚大学医疗中心。

纳入标准是记录了年龄在36个月以上儿童血管瘤的生长情况，并提供了关于患者人口统计学、血管瘤特征、生长特征以及既往治疗的充足的医疗记录。如果没有充分的随访，该病人被排除。

使用标准化的数据提取方式回顾性分析医疗记录。对于涉及面部的节段性血管瘤，根据Haggstrom等[9]所设定的模式分配节段数，通过临床照片或草图来描述血管瘤的分布。有关后期生长的信息包括发病年龄、生长类型(例如，复色、体积增加)、复发或恶化的溃疡、后期生长的次数以及任何已知的诱发因素。

对于具有一个以上血管瘤的患者，仅针对具有后期生长的进行数据分析。我们收集了婴儿期和后期生长治疗的具体细节，包括治疗的适应症、剂量、持续时间、结果以及、当逐渐减量或终止治疗时出现的任何反弹生长。

结果

通过调查人员的回忆获得了49名患者的信息，包括Phillips等[5]报道的6名患者的详细情况，也包括了Shah等[8]之前报道的在年龄大于36个月出现血管瘤生长的10名患者。

表一总结了这一群体的人口统计学特征和临床特征。女性占优势(5.5：1)，白人、非西班牙裔白人和西班牙裔婴儿比例高(81%)。后期生长的血管瘤往往面积大，其中45/59(76%)大于10cm[2]，26/59(44%)大于cm[2]。

在59例血管瘤中，38例(64%)为节段性，14例(24%)为不确定性，7例(12%)为局限性。S3节段是最常见的面部受累的区域(图1)，S3部位常累及腮腺(13/28;(46%)，但血管瘤再生也出现在S3的其他部位，如中下唇(图2)。在38例(45%)血管瘤中，其中有17例(45%)累及多个节段。7例局限性血管瘤患儿和14例血管瘤不确定患儿也有一定的易感部位，21例患儿中有12例(57%)有鼻尖或眼周/眼睑受累。血管瘤再生的解剖部位主要是头颈部(55/59;93%);4例(7%)仅在其他部位出现血管瘤再生：躯干3例，四肢1例。在所有血管瘤病例中，88%(52/59)为深层病变，59例中有12例(20%)为单纯深层病变，59例中有40例(68%)为浅表和深部(混合)病变。在38例面部节段性血管瘤患者中，有20例(53%)表现为PHACE综合征。

治疗适应症包括毁容风险(39/59，66%)、气道受累(12/59，20%)、视觉障碍(14/59，24%)、溃疡(16/59，27%)和进食困难(4/59，7%)。表二总结了在初始治疗阶段和后期生长阶段的治疗。除1例外，所有患者均在婴儿期接受系统治疗(58/59;98%)。在最初的治疗阶段，58名患者中有8名(14%)只接受糖皮质激素治疗，其余患者接受β-受体阻滞剂或β-受体阻滞剂加糖皮质激素治疗。首次口服普萘洛尔的中位年龄为3月，均数±标准差持续时间为22.1±13.0(范围是3-52，中位数16)个月。总的来说，84%(42/50)的患者在治疗期间或治疗结束后出现了反弹生长。在这42名患者中，15名(36%)需要第二或第三轮系统治疗。所有24例因后期生长而接受系统治疗的患者均给予以系统β-受体阻滞剂;45%(11/24)的患者在收录数据时仍在接受治疗。后期生长的其他治疗方法包括局部噻吗洛尔、口服雷帕霉素、脉冲染料激光和外科重建手术。

后期生长首次出现的年龄范围为3岁(最小年龄定义)至8.5岁，复发期最长可达11岁(均数±标准差51.2±1.9个月，中位数42个月)。在大多数病例中，除了系统治疗逐渐减量外，没有明确的诱因，无外源性生长激素。2例患者体重指数明显升高。两例均在生长后期进行核磁共振成像，1例患者在8.75岁时，颈部、颌下间隙和腮腺区域的血管瘤完全被脂肪替代。在另一名11岁的患者中，颈部也有类似的不对称脂肪出现，但没有血管增加的证据。

讨论

本队列的研究结果表明，婴幼儿血管瘤年龄在36个月或36个月以上可能发生后期生长。利用Shah等报道的反弹生长研究中的信息，可以估计需要系统治疗的血管瘤后期生长的发生率为1%(10/例)，这证实了后期生长是不常见的，即使是需要系统治疗的血管瘤患儿[8]。

后期血管瘤的特征

与后期生长相关的特征包括：面积大于平均尺寸、节段性分布、存在PHACE综合征、深部皮肤和皮下受累和发生于头颈部。在Haggstrom等[9]报道的例前瞻性队列研究中，节段性血管瘤占14%，而我们的队列中节段性血管瘤占64%。Haggstrom等[9]研究的血管瘤面积中位数为3.6cm[2]，而在我们的研究中，四分之三的患者面积大于10cm[2]，近一半患者面积大于cm[2]。

在我们的研究中，88%的患者观察到血管瘤具有深层成分，无论是混合型还是单纯深部，而在Chiller等[10]和Baselga等[11]研究中，这一比例分别为44%和59%。深层受累的血管瘤已被认为是普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤生长反弹的主要危险因素[8]。

在我们的研究对象中，发现93%的血管瘤患者发生于在头颈部，而在Haggstrom等[9]报道这一比例为56%。这种差异可以用转诊偏倚来解释，但是面部特定区域(S3)的后期生长的突出表现表明，这些区域可能特别容易发生后期生长。大于1个节段(45%)或双侧(29%)受累也很常见。38例(53%)面部节段性血管瘤患者中，有20例出现PHACE综合征，高于之前报道的30%[12]。另一个有趣的解剖相关性是发现血管瘤的后期生长(即使是相当小的血管瘤)涉及眼睑、鼻尖和嘴唇，这些解剖位置(以及腮腺)，它们的I型胶原和皮下脂肪密度相对较低，这表明血管瘤生长的细胞环境(即土壤)可能在某种程度上参与了生长和消退。

细胞起源和间充质细胞表型

血管瘤被认为是由胚胎间充质细胞[13]衍生而来，并保留兼性干细胞的特性，即使分化为内皮细胞表型[14]，甚至当血管瘤内皮细胞在退化过程中，向脂肪细胞转变时也是如此[15]。在2例患者中发现脂肪是体积增加的原因，而不是因为血管生长增加，这表明血管瘤消退后出现的脂肪细胞可能对生长信号更敏感。残留的血管瘤干细胞(HemSCs)即使在明显退化后，也可能持续存在于先前血管瘤生长的区域。可以说，生长可能是由于数量较多的剩余细胞，具有生长或固有生长的特性。

生长激素等因素刺激血管瘤生长

本文报道了4例具有血管瘤和PHACE综合征患者，经外源性生长激素治疗后，出现后期生长[6,7]。血管瘤组织的体外分析表明，生长激素受体(GHRs)存在于血管瘤内皮细胞中，提示生长激素受体阳性的血管瘤干细胞（HemSCs）可能在退化后，仍有亚临床持续存在，并受到外源性生长激素（GH）的刺激[6]。这种反应也可能发生在内源性生长激素激增的情况下，就像在儿童时期的快速生长中所看到的，但这仍是推测。

治疗对血管瘤生长和消退可能的影响

除1例患儿外，其余患儿均在婴儿期接受系统治疗，大部分患儿均使用普萘洛尔治疗。一个可能解释是血管瘤残留组织中持续增殖潜能与所谓的Hayflick限制有关，Hayflick限制是指大多数细胞在衰老前经历有限且可预测的细胞分裂次数[16]。虽然这个限制还没有被证实发生在血管瘤中，假设系统疗法可以减少细胞分裂的数量，可能引起血管瘤反弹和后期生长。研究血管瘤中不同阶段的端粒长度可能有助于探索这种可能性。图1所示。后期婴儿血管瘤生长的临床例1。A，S3节段血管瘤患者，治疗前4个月。患者2岁时服用普萘洛尔。C，患者3岁时停用普萘洛尔1年，有明显的再生。D，患者5.8岁，服用普萘洛尔。E，患者年龄6.3岁，停止所有治疗后，耳廓前区毛细血管扩张增加。F，患者年龄7.8岁，停止所有治疗后，耳廓前区域进一步生长(软组织充盈和毛细血管扩张增多)和充盈(箭头)图2所示。后期婴儿血管瘤生长的临床例2。A，患者年龄2月，治疗前口服普萘洛尔2mg/kg/d。B，患者年龄13月，停药后2个月。C，患者在17个月大时停止所有治疗。此时重新再用普萘洛尔2mg/kg/d。D，患者24个月大，治疗第二疗程后停服普萘洛尔。E，患者在3岁时停止所有治疗。F，患者4岁时停止所有治疗，出现红肿增加。普萘洛在体内和体外实验中都被证明可以减少内皮细胞和基质细胞的增殖，并在不显著改变干细胞储备的情况下[14,17]，降低特定血管生长因子的表达。还需要更多的研究来确定其他药物，如雷帕霉素，或高剂量的普萘洛尔，是否可能在靶向残余血管瘤干细胞（HemSCs）和防止后期再生这些方面有作用？这些药物，如果具有良好耐受性，还可能有助于防止反弹，缩短治疗时间，为血管瘤提供一个更明确的治疗。

局限性

本研究的局限性包括：确定后期生长的病例中，回顾性研究设计和潜在的回忆偏倚，但通过普萘洛尔治疗后反弹研究确定的病例除外。

结论

婴幼儿血管瘤的后期生长，在3岁以上或晚至8.5岁时都很少发生。临床医生需要意识到这一点和相关的危险因素，在预期的疾病自然过程的方面，为血管瘤患者及家庭成员提供指导。

参考文献略。

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